150 gånger mer effektivt läkemedel för svårt sjuka barn
Ett barn av cirka 5 000 per år föds med en sällsynt genmutation som påverkar funktionen av cellens lysosom. Detta kan leda till invaliditet eller för tidig död. Forskare vid KTH har utvecklat ett sätt att tillverka 150 gånger mera effektiva versioner av de läkemedel som dessa barn är i så stort behov av.
Lysomala inlagringssjukdomar är samlingsnamnet på de diagnoser som ett antal barn i Sverige föds med varje år. De orsakas av en sällsynt mutation i en av flera livsviktig gener som kodar för enzym som hjälper våra celler att bryta ned cellens restprodukter i lysosomen. Cellerna sväller upp och tappar sin funktion vilket kan leda till svår kronisk invaliditet eller i värsta fall en för tidig död.
Väldigt liten mängd naturligt
För att barnen ska klara av att leva ett så normalt liv som möjligt behöver de få ett ersättningstillskott av det saknade enzymet. Enzymframställning sker genom att levande celler odlas i bioreaktorer, så kallade cellfabriker, där enzymet renas fram. Ett problem är att enzymet naturligt endast förekommer i väldigt lite mängd i varje cell, och att cellens "maskineri" därtill inte är konstruerat för effektiv tillverkning av enzymet.
– När man tidigare försökt öka cellernas produktion har endast en liten andel, kanske bara ett fåtal procent av det producerade enzymet, varit av rätt kvalitet och i så kallad aktiv form. Den låga aktiviteten innebär flera utmaningar. Patienterna behöver ta en högre läkemedelsdos oftare, och produktionskostnaden blir hög. Dessutom ökar risken för biverkningar vid hög dos av ett läkemedel som inte är helt aktivt, säger Johan Rockberg, professor vid avdelningen Proteinteknologi på KTH och en av forskarna bakom arbetet.
Två olika cellfabriker
I syfte att hitta en lösning på problemet har han och de andra forskarna genom att använda metoden transkriptomik studerat två olika cellfabriker. Den första med en med hög enzymproduktion men där kvaliteten och aktiviteten hos enzymet är låg, den andra med lägre produktivitet men högre enzymaktivitet. Under noggrant kontrollerade odlingsformer har forskarna lyckats hitta cellulära processer och grupper av gener kopplade till den ökade produktionskvaliteten.
– Vår analys har lett oss till att fokusera på de så kallade sekretionella signalvägarna där enzymer modifieras av hjälparprotein innan de skickas vidare ut ur cellen, säger Johan Rockberg.
Genom att med syntetisk biologi öka uttrycket av ett av dessa hjälparprotein i cellfabriken kunde forskarna förbättra aktiviteten hos det producerade läkemedelsenzymet 150 gånger.
– Detta hoppas vi ska leda till både en mer kostnadseffektiv medicinproduktion så att fler kan få ta del av dessa läkemedel, att biverkningar minskar samt att doseringen kan anpassas så att färre ordineringstillfällen behövs, säger Johan Rockberg.
Forskingsprojektet har finansierats med medel från Vinnova, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse samt SSF.
Text: Peter Asplund ( p3t3r@kth.se )
För mer information, kontakta Johan Rockberg på 08 - 790 99 88 eller johanr@biotech.kth.se.