Spatial transcriptome and epigenome analysis with focus on prostate cancer
Tid: Fr 2022-12-16 kl 13.00
Plats: Ragnar Granit, Biomedicum, Karolinska Institutet, Solnavägen 9, Solna
Videolänk: https://kth-se.zoom.us/meeting/register/u50uc-irrTMjEt0JP0nvbsYtmMp3Z70yBUxn
Språk: Svenska
Ämnesområde: Bioteknologi
Respondent: Maja Marklund , Genteknologi, Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Spatial Research - Lundeberg lab
Opponent: Associate Professor Marc Friedländer, Department of Molecular Biosciences, The Wenner-Gren Institute, Stockholm University
Handledare: Professor Joakim Lundeberg, Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Genteknologi; Universitetslektor Patrik Ståhl, Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Genteknologi
QC 2022-11-28
Abstract
Varje cancer är unik, vilket medför att generella behandlingar ofta är suboptimala. Om vi kan förstå mekanismerna bakom cancerutveckling kan vi öka chansen att utveckla effektiva behandlingar anpassade till varje patient. Våra kroppar är tredimensionella strukturer och hur saker är organiserade inom oss korrelerar med funktion. Teknologier för biologisk forskning har eskalerat enormt de senaste åren. Att gå från bulkanalys av vävnader till begynnelsen a vsingle-cell-sekvensering och spatialt upplöst transkriptomik har initierat en ny era inom biologisk forskning. Teknologin Spatial Transkriptomics (ST) kombinerar histologi med next-generation sequencing, vilket möjliggör att kartlägga vilka gener som är aktiva på tusentals subdelar av ett vävnadssnitt.
I Artikel I kombinerades ST med en in-house-utvecklad artificiell intelligens metod för att kunna utforska landskapet av prostatacancervävnad. Vi identifierade genuttrycksbaserade tumörsignaturer inom ett område som via visuell inspektion ej var tumör, vilket indikerar att genotypen ändras innan fenotypen. En gradient av tumörmikroomgivningen identifierades också. I Artikel II undersöktes prostatacancervävnad från tre patienter före och efter androgendeprivationsterapi med ST. Alla patienter behandlade med denna terapi under tillräckligt lång tid kommer nå en kliniskt definierad nivå som kallas kastreringsresistent prostatacancer. Vi kunde se att endast vissa cancerceller i vävnaden svarade på behandling, vilket möjliggjorde jämförelse av genuttrycksprogram mellan svarande och ickesvarande celler. Genom att förstå de underliggande resistensmekanismerna kan det bli möjligt att målsöka dessa celler och minska risken för återfall. I Artikel III, så drog vi slutsatser gällande copy number variation utifrån ST-datan, vilket möjliggjorde en kartläggning av genomintegritet i cancervävnad av prostata, bröst, hjärna, och hud, samt i en lymfnod. Detta medförde att vi kunde identifiera tumörkloner som inte kunde identifieras histologiskt, och indikerar att genom instabilitet kan initieras och spridas innan synligt för det nakna ögat. I Artikel IV utvecklade vi en metod för spatial ATAC-sekvensering genom att kombinera ST-teknologin med ATAC-sekvensering, vilket möjliggör analys av tillgängligt kromatin medan histologisk information bevaras. För detta användes Visium-plattformen av 10x Genomics och vi uppvisar ett liknande antal uppfångade molekyler som vid single-cell ATAC-sekvensering.