Till innehåll på sidan
Till KTH:s startsida

Deciphering conformational ensembles and communication pathways in biomolecules

Tid: Fr 2020-12-18 kl 09.00

Plats: Zoom livestream https://kth-se.zoom.us/j/61191023989, (English)

Ämnesområde: Biologisk fysik

Respondent: Annie M. Westerlund , Biofysik, Science for Life Laboratory, SciLifeLab

Opponent: Dr Kresten Lindorff-Larsen, University of Copenhagen, Köpenhamn Danmark

Handledare: Universitetslektor Lucie Delemotte, Biofysik, Science for Life Laboratory, SciLifeLab; Professpr Erik Lindahl, SeRC - Swedish e-Science Research Centre, Fysik, Science for Life Laboratory, SciLifeLab, Biofysik

Exportera till kalender

Abstract

Liv konstrueras av små byggstenar som kallas celler. Proteiner är biomolekyler som utför olika uppgifter inom cellerna. Proteiner i cellmembranet, till exempel, möjliggör transportering av joner och små molekyler genom, samt kommunikation över, cellmembranet. Dessa händelser styr livsviktiga processer, inklusive hjärtslag, muskelsammandragningar, och immunsystemsreglering. Membranproteiner är därför ofta måltavlor för nya läkemedel. Molekyldynamiksimuleringar ger en atomistisk beskrivning av biomolekylrörelser. Genom att simulera proteiner i miljöer som liknar deras naturliga kan vi få tillgång till de molekylära mekanismer som driver biologiskt viktiga händelser. Sådana inkluderar övergångar mellan strukturella tillstånd, binding av ligander, eller interaktion mellan proteindomäner via alloster kommunikation. En förståelse för de atomistiska detaljerna bakom molekylära mekanismer är grundläggande för utveckling av nya läkemedel. Molekylära simuleringar har tidigare varit kraftigt begränsade på grund av tunga beräkningar. Den snabba utvecklingen av mjukvara och hårdvara har möjliggjort längre simuleringar av större system. Detta, i sin tur, kräver smart dataanalys som kan tyda stora datamängder. Den här avhandlingen presenterar utveckling och tillämpning av just sådan analys för att förstå molekylära simuleringar av proteiner. Artiklarna är indelade i två delar. Arbetet kopplat till Del 1 (Artiklar I-IV) handlar om uppskattning av fria energilandskap, extraktion av metastabila tillstånd, och identifiering av viktiga strukturella egenskaper hos dessa tillstånd. Här används verktygen specifikt för att studera den Ca2+-beroende tillståndsensemblen av det reglerande proteinet kalmodulin. Artiklarna i Del 2 (Artiklar V-VI) fokuserar istället på användning av nätverksanalys för att studera alloster kommunikation i proteiner. Detta används dels för att identifiera nya kopplingsvägar mellan den spänningskänsliga domänen och poren av kaliumjonkanalen KCNQ1, men även för att visa hur lipider och små molekyler kan påverka den allostera kommunikationen hos membranproteiner. Arbetet i den här avhandlingen undersöker mekanistiska detaljer hos fysiologiskt viktiga proteiner och är därmed ett steg på vägen mot datadriven biofysikforskning och läkemedelsutveckling

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-286077