Multiplexed protein analysis in neurodegenerative diseases

QC 2024-05-07

Abstract

Proteiner är essentiella biomolekyler som utför en mängd olika funktioner inom män- niskokroppen. Förekomsten av proteiner inom celler, vävnader och kroppsvätskor är dynamisk och kan associeras med olika fysiologiska tillstånd och sjukdomstillstånd. Att studera proteiner och proteinprofiler vid hälsa och sjukdom kan därför ge insikter om mekanismer och patologiska processer som är associerade med sjukdomar samt sjukdomsstadier. 

Proteiner som identifieras som associerade till en viss sjukdom har potential att under- lätta klinisk diagnostik och medicinsk utveckling, vilket i längden leder till förbättrad patientvård. Den övervägande delen av arbetet i denna avhandling fokuserar på analys av proteinprofiler hos patienter med neurodegenerativa sjukdomar, med huvudinrikt- ning på demenssjukdomar. I studierna mättes förvalda proteinpaneler i cerebrospinal- vätska (CSF) med hjälp av en multiplex antikroppsbaserad teknik. 

I avhandlingens första artikel (paper I) utforskades potentialen hos proteinpar för att reflektera patologi och kognitiv nedsättning hos patienter med Alzheimer's sjukdom, med syfte att identifiera biomarkörer som kan utvärdera effektivitet hos sjukdomsmo- difierande behandlingar i kliniska studier. Resultaten visade att par av proteiner med ursprung i hjärnan speglade sjukdomsprocesserna bättre jämfört med enskilda protei- ner, troligen på grund av att tillägget av ett andra protein kompenserar för inter- individuell variabilitet i generella proteinnivåer. 

Artikel II (paper II) bygger vidare på resultaten från artikel I genom att utvidga ut- forskandet av proteinmönster i CSF till flera neurodegenerativa sjukdomar. Denna studie visade att möjligheten till sjukdomsprediktion hos enskilda hjärnproteiner på- verkas av variationer i generella proteinnivåer, vilka förklarar 70% av variabiliteten mellan individer, oberoende av sjukdom. Direkt justering av proteinnivåer eller juste- ring genom kombination av proteiner i par förbättrade proteinernas prediktiva prestanda. Majoriteten av proteinerna med förändrade nivåer i CSF var emellertid inte specifika för en enskild sjukdom, vilket antyder att de är associerade till processer som är gemensamma för sjukdomarna. Detta visar på ett behov av att jämföra olika sjuk- domar mot varandra i framtida biomarkörsstudier. 

Även om artikel I och II fastställde generell variabilitet i nivåerna av hjärnproteiner mellan individer förblev faktorerna bakom denna variabilitet oklara. Paper III under- söker i en kohort med friska individer om nivåerna av proteiner i CSF påverkas av CSF-volymen. Resultaten påvisade negativ korrelation mellan nivåer av proteiner och hjärnventriklarnas volym, vilket antyder att en möjlig utspädningseffekt bidrar till skillnader i nivåer mellan individer med avseende på proteiner med ursprung i hjärnan. Sammanfattning iii Sammanfattning Sammanfattningsvis beskriver dessa tre studier proteinnivåer i CSF och deras relevans vid neurodegenerativa sjukdomar, vilket tänjer gränserna för vår nuvarande kunskap. 

En specifik grupp av proteiner i människokroppen; antikropparna, är involverade i för- svarsprocesser mot patogener. Dessa stora molekyler produceras av vårt immunsystem vid infektion (eller vaccination) och ger skydd mot framtida återinfektioner. Mängden antikroppar som produceras och deras skyddande effekt genom virusneutralisering va- rierar dock mellan individer. Artikel IV (paper IV) i denna avhandling beskriver utvecklingen av ett cellfritt och virusfritt neutraliseringstest för att bedöma antikropp- pars neutraliseringsförmåga mot SARS-COV-2-viruset. Även om denna studie kan betraktas som avvikande från temat för denna avhandling, representerar den vårt bi- drag till de globala forskningsinsatserna som krävde att andra aktiviteter sattes på paus till förmån för åtgärder som svar på uppkomsten av Covid-19-pandemin. 

urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:kth:diva-346233